转载：西北农林科技大学郝宏东课题组 | 天然产物Peshawaraquinone的全合成
来源： 作者： 发布日期：2024-01-09 浏览次数：
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研究背景
Peshawaraquinone (1) 是由 Mohammad Rafiullah Khan 课题组于 2005 年从巴基斯坦观赏性树木 Heterophragma adenophyllum 的心材中分离得到的萘醌杂萜，体内抗炎实验表明该天然产物具有优秀的抗炎活性。Peshawaraquinone (1) 具有独特的双环[3.2.1]辛烷骨架结构，分子结构中含有 7 个环和 6 个连续的手性中心，在合成上具有较大的挑战性。2022年，George 课题组通过脱氢-α-拉帕醌的二聚反应实现了该天然产物的首次仿生合成。
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研究内容
近日，西北农林科技大学化学与药学院郝宏东课题组通过 [3 + 2] 环加成和 α-酮醇重排 (α-ketol rearrangement) 两种策略实现了 peshawaraquinone 的全合成并确认分离得到的天然产物为外消旋化合物。
图1 天然产物 peshawaraquinone 的结构。
基于 peshawaraquinone (1) 的分子结构，作者提出其合成策略：以 2-羟基-1,4-萘醌 (6) 和柠檬醛 (7) 为起始原料，经过 Knoevenagel 缩合及 oxa-6π电环化串联反应生成吡喃 8，进而通过单线态氧 (1O2) 介导的 Schenck ene 反应得到烯丙醇 9，该化合物在酸性条件下与另一分子的 6 通过烯丙基化反应得到关键中间体 10。随后，通过 [3 + 2] 环加成或 [2 + 2] 环加成/α-醇酮重排两种途径可实现天然产物 peshawaraquinone (1) 的全合成。
图2 Peshawaraquinone 的合成策略。
在前期尝试的基础上，作者从乙酸香叶酯 (12) 出发，在 PhSeSePh、H2O2、t-BuOOH 条件下，以 90% 的收率一步得到烯丙醇 16。随后筛选多种 Lewis 酸和 Brønsted 酸后发现，以六氟异丙醇 (HFIP) 为反应溶剂，不添加额外试剂条件下发生烯丙基化反应以 95% 的收率顺利地引入第一个萘醌片段，得到目标产物 17。后续作者就这一方法进行了初步的底物拓展，结果表明该反应对官能团具有良好的耐受性，可高效实现萘醌结构的烷基化反应（详见 ESI）。
图3 Peshawaraquinone (1) 的全合成（以 [3 + 2] 环加成反应为关键步）。
从中间体 17 出发，通过脱除伯醇保护基、Dess-Martin 氧化以及保护醛羰基后制备化合物 19。利用 Mitsunobu 反应对 19 萘醌片段中的羟基进行保护，进而通过手性制备柱进行分离获得光学纯的 (−)-20。该化合物通过 Stork-Zhao 脱硫缩醛和 Knoevenagel 缩合/oxa-6π电环化反应得到关键中间体 21，并在 [CpRu(CH3CN)3]PF6 催化下脱除烯丙基保护基得到 10 和 13-epi-10，尽管两个化合物无法通过柱层析分离，但是在 Takemoto 催化剂 22 作用下通过分子内 [3 + 2] 环加成反应，以 87% 的收率和 1 : 1 的比例得到天然产物和其非对映异构体 23。由于原分离文献中并未报道 peshawaraquione 的旋光值，作者与巴基斯坦 Abdur Rauf 课题组合作，通过重新分离该天然产物和手性 HPLC 检测确认该天然产物为外消旋化合物。基于推测的生源合成途径，化合物 23 也可能是存在于植物中的天然产物。
图4 Peshawaraquinone (1) 的全合成（以 α-酮醇重排为关键步）。
在通过分子内 [3 + 2] 环加成反应完成 peshawaraquione 全合成后，作者探索了另一种合成策略，即 [2 + 2] 环加成反应/α-酮醇重排实现双环[3.2.1]辛烷骨架的构建。从中间体 (±)-21 和 (±)-24 出发，首先在紫外灯照射条件下发生 [2 + 2] 环加成反应，以 36% 的收率分别得到化合物 (±)-25 和 (±)-26，值得一提的是上述两种化合物均为单一异构体，其中 25 的相对立体化学通过单晶衍生进一步确定。25 和 26 在三氟甲磺酸催化下可一步实现 α-酮醇重排和脱除保护基，并分别以 77% 和 49% 的收率得到天然产物 peshawaraquinone。
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总结展望
郝宏东课题组从廉价易得的乙酸香叶酯出发，通过 [3 + 2] 环加成反应和 [2 + 2] 环加成/α-酮醇重排反应两种合成策略，分别以 10 步和 8 步反应完成了天然产物 peshawaraquione (1) 的全合成，并确证该天然产物为外消旋化合物。该合成工作中所采用的策略有望推动其他萘醌类天然产物的合成，针对天然产物 peshawaraquione 类似物的抗炎活性研究目前正在进行中。
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论文信息
Total synthesis of peshawaraquinone through late-stage [3 + 2] cycloaddition or α-ketol rearrangement
Huihui Guo, Li Ren, Xueli Sang, Xuena Lu, Tian Li, Wenming Zhou, Abdur Rauf and Hong-Dong Hao
Org. Chem. Front., 2024, Advance Article
https://doi.org/10.1039/D3QO01845H
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