秦岭金丝桃属植物PPAPs杂萜类代谢产物研究取得新进展

　　 　　

近日，重点实验室高锦明教授团队在《Chinese Chemical Letters (IF = 8.9)》上在线发表题目为“Hypertaxoids A and B, two unique meroterpenoids from Hypericum elatoides as microtubule stabilizers and their antiproliferative effects on cervical cancer”的研究论文，首次揭示了从岐山金丝桃中发现两个独特的PPAPs作为微管稳定剂及其对宫颈癌的抗增殖作用。

本研究从中国秦岭特有植物岐山金丝桃Hypericum elatoides中分离出两个结构新颖的B型PPAPs——Hypertaxoids A（1）和B（2），其独特的6/8/6三环骨架与紫杉醇类抗癌药物相似，为开发新型微管稳定剂提供了可能。

研究背景

宫颈癌是全球女性第二大常见恶性肿瘤，每年新增病例约57万例，死亡31万例，其中中国占全球病例的28%。目前以顺铂为基础的化疗联合放疗是主要治疗手段，但其严重的神经毒性、肾毒性和耐药性限制了临床应用。因此，开发高效低毒的新型靶向药物迫在眉睫。Hypericum属植物富含多环异戊二烯化酰基间苯三酚（PPAPs）类化合物，具有抗炎、抗肿瘤等多种活性。然而，此前报道的PPAPs多为基于双环[3.3.1]壬烷骨架的A型结构，而具有双环[5.3.1]十一烷核心的B型PPAPs（尤其是6/8/6三环体系）尚未见报道。

特色创新

结构突破：首次发现具有双环[5.3.1]十一烷核心的B型PPAPs，其中1为5/6/8/6四环体系，2为6/8/6三环骨架，且C-3位苯甲酰基取代为PPAPs家族中罕见特征。

机制新颖性：Hypertaxoid B（2）是首个被证实通过结合β-微管蛋白的毒素结构域促进微管聚合的天然PPAPs，其作用模式与紫杉醇类似但骨架迥异。

体内外模型验证：通过斑马鱼异种移植模型证实2可抑制宫颈癌C-33A细胞增殖（IC₅₀=7.4 μmol/L）、脑转移和血管生成，且对正常细胞毒性低（IC₅₀=50 μmol/L）。

解决的科学问题

填补了B型PPAPs中6/8/6三环骨架的空白，丰富了天然产物的结构类型。

首次揭示PPAPs可通过微管稳定机制抗肿瘤，为克服紫杉醇耐药性提供了新思路。通过DFT计算明确了1和2经由阳离子-阴离子中间体（而非自由基）形成的机制，解决了同类化合物hyperprin B（3）合成途径的争议。

研究内容

化合物分离与结构鉴定：从岐山金丝桃地上部分分离出1和2，通过X射线衍射确定1的绝对构型为1R,5R,7S,10S,13S,31S。

生物活性评价：

体外：化合物2对宫颈癌C-33A细胞具有选择性抑制（IC₅₀=7.4 μmol/L），并通过线粒体途径诱导凋亡（c-caspase-3和c-PARP表达上调）。

体内：化合物2（2.5 μmol/L）在斑马鱼模型中抑制肿瘤效果与紫杉醇（5 μmol/L）相当，且显著减少脑转移。

作用机制：2通过稳定微管聚合、破坏纺锤体完整性阻滞有丝分裂，并下调MMP2/9抑制转移。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cclet.2025.111580