郝宏东课题组：环丁烯型高异黄酮的不对称全合成

　　 　　

  环丁烷作为有机合成中的重要结构单元广泛存在于天然产物和上市药物中，由于其自身的环张力，是合成方法学的主要研究对象之一。其中苯并环丁烷结构不仅可作为双烯体的前体参与Diels-Alder反应，近年来在药物化学研究中作为重要的组成单元也得到进一步的应用。例如伊伐布雷定(ivabradine)是临床使用的心绞痛治疗药物，其他含有苯并环丁烷结构的分子也被报道具有麻醉、抗抑郁等活性。环丁烯型高异黄酮是目前报道的唯一一类具有苯并环丁烷结构的天然产物，含有一个全碳季碳手性中心。其中绵枣儿素（Scillascillin）是该家族天然产物最先报道的成员（图 1），研究表明其对乳腺癌和前列腺癌细胞表现出细胞毒作用。尽管对于该家族天然产物有两例全合成报道，但是其不对称全合成尚未实现。近日，该工作完成了环丁烯型高异黄酮类天然产物的不对称全合成（图 2）。相关研究成果近日发表于Org. Lett. 2024, 26, 834–838。

图 1. 具有苯并环丁烷骨架的药物分子和天然产物

图 2. 苯并环丁烷的不对称合成

具体合成过程如图3所示。以已知化合物4为原料，利用香港大学黄重行课题组开发的还原去对称化反应，在配体8与二乙基锌作用下，以(MeO)3SiH为还原剂，完成季碳中心的构建。从中间体9出发，在NBS作用下区域选择性引入溴原子从而得到关环反应的前体5。随后利用Baudoin课题组报道的方法，在钯催化剂作用下，首先对碳溴键进行氧化加成反应，进而碳钯物种对甲基进行插入及还原消除后完成环丁烷6的构建。关键中间体6通过脱除TIPS保护基并转化为磺酸酯后，与苯酚化合物12发生烷基化反应。进而利用TMSOK水解乙酯和分子内Friedel-Crafts酰基化反应完成天然产物四环骨架的构建，随后脱除苄基保护基，从而完成了天然产物3的不对称全合成。

由于已报道的具有生物活性的小分子含有-tertiary amine 和叔醇等结构单元，作者以化合物6为底物，利用Curtius重排和Baeyer-Villiger氧化完成了相应的转化，制备了化合物19和21。

图 3.化合物19和21的制备

总结：该研究工作实现了环丁烯型高异黄酮类天然产物的不对称全合成，其采用的依次构建季碳中心和四元环的合成策略也为苯并环丁烷的不对称合成提供重要的借鉴意义。

该研究成果得到国家自然科学基金项目、陕西省科技厅和西北农林科技大学启动经费和双一流经费的大力支持。西北农林科技大学硕士研究生王华超和博士研究生高志宇为该论文的共同第一作者，已毕业的王艳海硕士在前期探索中也做出了重要贡献。郝宏东副教授和任丽讲师为本文的通讯作者。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.orglett.3c03968